La Cefalea a Grappolo (CG) è una rara Cefalea Primaria con peculiarità cliniche specifiche ed estremamente disabilitante; la diagnosi precoce è fondamentale per impostare un adeguato trattamento e migliorare la qualità di vita dei pazienti che ne sono affetti.

Dott.ssa Allena, chi soffre di Cefalea a Grappolo?

La prevalenza della CG nel corso della vita è bassa, pari allo 0.12%; l’esordio avviene generalmente tra i 20 e i 40 anni, con netta predominanza del sesso maschile, sebbene ci sia stata di recente una progressiva riduzione del rapporto maschio:femmina (da 4.3:1 a 1.3 o 2.6:1 in studi più recenti), verosimilmente perché la patologia è rimasta per lungo tempo misconosciuta nel sesso femminile (dove prevale, invece, l’emicrania). Comorbidità psicologiche, quali ansia e depressione, sono frequentemente riscontrate nella CG e l’ideazione suicidaria può raggiungere picchi sino al 55-64% (in passato veniva denominata “cefalea del suicidio”).

Quali sono i principali sintomi della Cefalea a Grappolo?

Il sintomo principale è il dolore alla testa (Cefalea) per la cui descrizione facciamo riferimento ai criteri diagnostici presenti nel capitolo 3 “Le Cefalee Autonomico-trigeminali (TACs)”, della III edizione della Classificazione Internazionale delle Cefalee redatta della International Headache Society (ICHD-III, 2018). La CG è caratterizzata da attacchi di dolore molto intenso, strettamente unilaterale, descritto come lancinante, a sede solitamente orbitaria, sovraorbitaria, ma con possibile estensione ad altre regioni del capo, della durata di 15-180 minuti se non trattato. Il dolore si associa a segni autonomici omolaterali, quali iniezione congiuntivale, lacrimazione, congestione nasale e/o rinorrea, sudorazione della fronte e del volto, miosi, ptosi e/o edema palpebrale. E’ presente, infine, irrequietezza o agitazione. Durante gli attacchi, possono comparire sintomi vegetativi emicranici quali la foto-fonofobia, la nausea e talora il vomito.
Gli attacchi si presentano da una volta ogni due giorni a otto volte al giorno e nella forma episodica della malattia perdurano solitamente per qualche settimana o mese in periodi denominati “grappoli” (da cui deriva il nome della patologia), intervallati da fasi di remissione generalmente della durata di mesi o anni. Nella forma cronica, molto più rara, gli attacchi sono ricorrenti per almeno un anno e senza intervalli liberi dal dolore superiori a tre mesi.
Nella fase attiva della malattia, gli attacchi si manifestano con regolarità, ad orari precisi e fissi, spesso notturni, e possono essere scatenati da assunzione di alcol o somministrazione di nitroglicerina.

Da quali patologie deve essere differenziata?

Sebbene i caratteri clinici siano molto ben distinti, ancora troppo spesso la CG viene misconosciuta e la diagnosi è ritardata di mesi e anni.
Sulla base della durata e della frequenza degli attacchi è possibile distinguere la CG dalle altre rare Cefalee Trigemino-autonomiche con cui condivide il capitolo 3 della ICHD-III; in particolare, entrano in diagnosi differenziale con la CG, l’Hemicrania Parossistica (attacchi di dolore strettamente unilaterale della durata di 2-30 minuti e con frequenza superiore a 5 volte al giorno) e la Hemicrania Continua (dolore continuo con scarsi sintomi autonomici locali), che sono entrambe però responsive all’indometacina; la SUNCT (Short lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjuntival injection and tearing) e la variante ancora più rara SUNA (Short lasting unilateral neuralgiform headache attacks with cranial autonomic symptoms), in cui tipicamente gli attacchi numerosissimi nelle 24 ore (da tre a 200 al dì) sono di breve durata (secondi).
Alcune condizioni cerebrali, tra cui i prolattinomi, i meningiomi,le malformazioni arterovenose, possono poi essere responsabili di attacchi di dolore simili ed indistinguibili dalla forma primaria.
In tutte queste condizioni, il trattamento della lesione può essere curativo. Altre patologie che entrano in diagnosi differenziale con la CG sono la nevralgia trigeminale, il glaucoma ad angolo acuto, la sindrome di Tolosa-Hunt e l’arterite di Horton.

Qual è la fisiopatogenesi della Cefalea a Grappolo?

Il meccanismo alla base della CG non è pienamente conosciuto.
Tuttavia, sulla base delle osservazioni cliniche, molecolari e di neuroimaging, si può affermare che sono coinvolti tre sistemi:
- Il sistema trigeminovascolare in cui il dolore è tipicamente irradiato alla prima branca trigeminale (quella oftalmica), ma diverse osservazioni cliniche suggeriscono che sia coinvolto il complesso trigemino-cervicale in toto (talora il dolore può avere distribuzione alla seconda branca trigeminale e l’infiltrazione di steroidi in sede occipitale è efficace nel trattamento della CG). Inoltre, durante l’attacco doloroso sono state rilevate elevate concentrazioni ematiche di molecole implicate nella trasmissione del segnale di questo sistema (quali PACAP e CGRP) e l’infusione delle stesse può triggerare in pazienti con CG un attacco di cefalea.
- Il sistema autonomico in cui durante l’attacco è presente una iperattivazione del sistema parasimpatico (lacrimazione e iniezione congiuntivale) e una inattivazione del sistema simpatico (ptosi palpebrale e miosi); il circuito di riferimento include il ganglio sfenopalatino la cui stimolazione ad alta frequenza è stata dimostrata efficace nell’inibire gli attacchi.
- L’attivazione dell’ipotalamo ipsilaterale infero-posteriore, rilevata nelle neuroimaging funzionali durante gli attacchi spontanei o scatenati dalla somministrazione di nitroglicerina, sembra avere un ruolo nell’iniziazione degli attacchi. Il tipico andamento circadiano (gli attacchi si presentano frequentemente agli stessi orari) e circannuale (negli stessi periodi dell’anno) conferma il ruolo del nucleo soprachiasmatico ipotalamico, mentre l’irrequietezza descritta durante gli attacchi è controllata dall’ipotalamo ventromediale. Esiste, infine, una seppur rara trasmissione genetica della CG sia di tipo autosomico dominante che recessivo, legata verosimilmente al coinvolgimento di multipli geni. Recentemente diversi studi si sono concentrati su mutazioni del gene HCRTR2 dell’ipocretina/orexina, largamente espresso a livello ipotalamico.

Come viene effettuata la diagnosi di Cefalea a Grappolo?

La diagnosi è clinica, sulla base dei criteri diagnostici della ICHDIII. È, comunque, raccomandata l’esecuzione di una RM encefalo con sequenze specifiche per lo studio del seno cavernoso e dell’area pituitaria per escludere le cause secondarie.

Quale è la gestione terapeutica appropriata?

Il trattamento della CG è suddiviso, come per altre forme di cefalea primaria, in acuto e preventivo. Per il trattamento dell’attacco, hanno un’evidenza di efficacia ,esclusivamente il sumatriptan sottocutaneo, che però per il suo effetto vasocostrittore è controindicato nei pazienti con problemi cardio e cerebrovascolari, e l’Ossigenoterapia ad alti flussi (15 L/ min per 10 minuti con maschera e regolatore di flusso) che presenta limitazioni di natura propriamente logistica. Altri triptani, ed in formulazioni differenti (spray nasali o cp), hanno efficacia limitata, mentre i FANS sono completamente inefficaci. Il trattamento di profilassi, invece, presenta alcune differenze tra la forma episodica e quella cronica della malattia, dipendenti sostanzialmente dal loro pattern temporale. Nella CG episodica, infatti, il trattamento deve agire rapidamente, prima che il grappolo si esaurisca spontaneamente; invece, nella forma cronica è importante evitare fenomeni di tossicità o di assuefazione per somministrazione protratta della terapia. Tra i farmaci di profilassi con evidenza di efficacia annoveriamo: il verapamil, un calcio antagonista considerato di prima linea nel trattamento della CG che agisce sia a livello ipotalamico che su differenti sistemi neurotrasmettitoriali monoaminergici. Stipsi e bradicardia, con allungamento dell’intervallo P-R, sono i più frequenti eventi avversi per cui il monitoraggio ECG è raccomandato prima di iniziare la terapia e 1-2 settimane dopo ogni aumento di dosaggio; il litio carbonato, agente farmacologico di lunga data e primariamente usato nel trattamento dei disordini psichiatrici, agisce a livello ipotalamico e sulla funzione del sonno, ma ha un’azione anche sui sistemi neurotrasmettitoriali. Il suo utilizzo è limitato dal ridotto range terapeutico e dal basso profilo di tollerabilità (tra gli effetti collaterali indesiderati vi sono disfunzione tiroidea e diabete insipido). Tra gli antiepilettici, hanno evidenza di efficacia in trials prevalentemente in aperto, non confermata in studi controllati, il Topiramato, l’acido valproico ed il gabapentin. Tra le novità farmacologiche terapeutiche, merita particolare attenzione il galcanezumab, un anticorpo monoclonale diretto contro il CGRP ed indicato nella terapia preventiva dell’emicrania, che è stato approvato anche per la CG episodica. I Corticosteroidi sono raccomandati per brevi periodi, 2-3 settimane solitamente dopo l’inizio del grappolo se è necessario un controllo rapido degli attacchi.

Cosa fare con i pazienti cronici refrattari a questi trattamenti?

Una piccola quota di pazienti con CG cronica (circa il 10%) risulta, in effetti, essere refrattaria ai trattamenti farmacologici descritti. Per questi pazienti sono state in passato proposte tecniche chirurgiche “demolitive” (come la resezione trigeminale) non sempre efficaci; solo di recente, alla luce anche delle maggiori conoscenze dei meccanismi fisiopatogenetici alla base della CG, sono stati studiati devices impiantabili di neuromodulazione. Tra quelli più invasivi annoveriamo la stimolazione cerebrale profonda dell’ipotalamo (Deep Brain Stimulation, DBS), diretta contro il principale target della CG, la più promettente, ma non scevra da effetti collaterali anche severi, è la stimolazione del nervo grande occipitale (Occipital Nerve Stimulation, ONS), basata sull’overlap anatomico tra le afferenze trigeminali e cervicali, che modula il complesso trigemino-cervicale. Tra le tecniche di neuromodulazione meno invasive, hanno mostrato risultati promettenti la stimolazione ad alta frequenza del ganglio sfeno-palatino e quella del nervo vago. Al momento, comunque, per quasi tutte queste procedure i dati di efficacia devono essere confermati da studi sham-controllati di ampie popolazioni. Sono in corso studi per altre metodiche di neuromodulazione dirette su nuove aree target.

Intervista alla Dr.ssa Marta Allena
a cura di Roberto Nappi